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健康讲堂

结直肠癌也会遗传 | 一文读懂Lynch综合征
发布时间:2018-01-05 17:22   点击率:
有些癌症是会遗传的,相信大家都有所耳闻。2013年,著名演员、导演和社会活动家安吉丽娜·朱莉面对癌症遗传风险,做出了勇敢决定。

朱莉遗传了BRAC1基因,基因检测获知她罹患乳腺癌和卵巢癌的风险分别为87%和50%,她做了切除乳腺和卵巢的预防性手术,将罹患癌症的风险均降低至5%以下。可见,对于人人都惧怕的癌症,包括遗传性癌症,我们是可以采取措施进行筛查并预防的。

同乳腺癌一样,结直肠癌也是一种较好预防的癌症。美国疾病预防控制中心和美国预防医学工作组对乳腺癌、肺癌、宫颈癌和结直肠癌有明确的筛查指南。这对降低结直肠癌发病率起到了关键作用;同时,遗传等危险因素的降低在结直肠癌发病率下降方面的作用也是不可忽视的。


遗传性结直肠癌の大家族

遗传性结直肠癌“家大业大”,种类繁多。Lynch综合征(Lynch Syndrome, LS)、家族性腺瘤性息肉病(Familiy Adenomatous Polyposis, FAP)和MUTYH相关性息肉病(MUTYH-associated Polyposis, MAP)是我们常关注的遗传性疾病。


既然LS、FAP和MAP被认为是遗传性疾病,那它们分别与哪些携带遗传信息的基因有着“渊源”呢?今天,小锐为大家揭开Lynch综合征(LS)与基因的秘密。

Lynch综合征の病理

Lynch综合征是因无效的错误配对修复基因(Mismatch Repair,MMR)而导致微卫星不稳定性(Microsatellite Instability, MSI)的一系列相关癌症,最常见的就是遗传性结直肠癌综合征。

言下之意,MMR与MSI之间貌似有联系?

万物普遍联系,他们确实存在这样的联系:在人体DNA的复制过程中,ATCG碱基按照碱基互补配对的原则进行配对,但复制过程中碱基也有开小差或调皮捣蛋的时候,因此产生复制错误,此时极其复杂和精密的人体细胞会发动MMR基因大军来修复这些错误。如果这些复制错误得不到修复,便在微卫星重复序列上留下证据,即出现微卫星重复DNA序列上小的插入或缺失变异,也就是说MMR发生的突变可导致微卫星不稳定。个中之意,MMR基因的作用是通过修复DNA复制过程中产生的错误,检验和校正复制期间发生在微卫星重复序列上小的插入和丢失。除此之外,MMR基因可防止解旋的DNA序列重新结合。

错配修复基因的突变和微卫星不稳定是LS区别于其他遗传性结直肠癌的两大标志性旗帜,两旗一摇,战事便开始了。

MMR基因在发挥修复作用的过程中,并不是只身作战或单枪匹马,目前发现至少MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM等5个基因共同发挥修复作用。MLH1、MSH2基因的权势最高,所以当这两个基因叛变(突变)的后果最为严重,使突变携带者患结直肠癌的风险最高。MMR基因在多种癌症中发挥作用,不仅在结直肠癌上攻城掠墙,在子宫内膜癌、卵巢癌和胃癌等癌种上也有一席之地。


Lynch综合征の患病风险检测

天子脚下,莫非王土。一代帝王(人类本身)不会容忍MMR基因的叛变而一方独大,会从免疫组化、微卫星不稳定以及基因检测三个方面监控和避免MMR基因叛变造成的历史性灾难。


MMR基因叛变的一举一动都逃不出帝王的法眼,其在DNA水平体现为微卫星高度不稳定(MSI-H),这点很容易被料到,在蛋白质水平上也留下了痕迹,体现为相关MMR基因不表达,因此免疫组化和MSI检测是搜集MMR基因叛变证据的至高法则。

任何一个MMR基因的胚系致病突变都可导致LS,通过法则①免疫组化监测以判断蛋白表达是否缺失,一经发现MMR有丝毫叛变之心,便发令格杀勿论。

一些MMR基因的突变并未导致蛋白的缺失,但功能异常,只用法则①就漏杀了判臣。在这种情况下,法则②微卫星不稳定(MSI)检测便搬上了朝堂。微卫星不稳定(MSI)检测通过对同一患者肿瘤组织与正常组织微卫星片断一致性进行比较来反映DNA错配修复功能是否异常。并用法则①和法则②,可知MMR基因叛变之心。

在获取了免疫组化和MSI不稳定的证据之后,拿出了最高秘籍--分子确诊与MMR基因当场对质,采用PCR或NGS方法直接检测任一免疫蛋白缺失和MSI-H人群的MMR致病性突变。外周血白细胞、唾液内脱落的上皮细胞、阴性切缘组织等样本均可用来检测MMR的致病突变,让MMR基因心服口服,当众服罪。

“魔”高一尺,“道”高一丈。MMR基因在修复基因复制错误上功不可没,但也难藏叛逆之心,目前的分子诊断技术都会将之昭告天下。免疫组化监测、微卫星不稳定和基因检测的方法可评估Lynch综合征的患病风险,为遗传性结直肠癌的预防、诊治和健康管理提供指导建议。

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