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健康讲堂

PD-1此等抗癌神药也需要肠道菌群助攻?
发布时间:2017-11-13 17:40   点击率:
传统治疗癌症的方法会使肿瘤对治疗产生耐受,导致肿瘤的复发。肿瘤免疫疗法是协同人体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长的新型癌症治疗手段。听起来癌症马上就要被免疫疗法战胜了?但临床上只有大约25%患者可以从这类免疫疗法中获益……然后好消息来了:肠道菌群也许会大大提高肿瘤免疫治疗的效果!

 
什么是免疫检查点抑制剂?
                      
研究发现在许多癌症患者中,抗肿瘤的相关免疫往往失效或者被抑制。简单说来就是人体自身抗肿瘤的T细胞不再积极对抗癌细胞,致使癌细胞肆无忌惮地在人体横行。

今天文章的主角是免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors, ICI),它可以帮助T细胞免受癌细胞的干扰,行使抗癌的功能。 这种抑制剂现阶段的主要靶点为细胞程式死亡配体1(PD-L1)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)。

小锐接下来将以PD-L1为例(下图),为大家具体解释下免疫检查点抑制剂的作用机制:

1. 健康守护者T细胞发现可疑人员:T细胞抗原受体(TCR)识别癌细胞的主要组织相容性复合体(MHC)

2. 癌细胞准备使用PD-L1 “催眠”T细胞:癌细胞PD-L1与T细胞的PD-1结合

接下来会出现两个结局:
>Bad ending -- T细胞被癌细胞“催眠”无法正常分化和行使职能,癌细胞无法无天肆意妄为……QAQ

 


>Happy ending -- 医生使用PD-L1抗体药物阻断癌细胞的PD-L1“催眠”T细胞,T细胞战胜癌细胞!^0^

 
肠道菌群初见免疫治疗

2015年《Science》首度发表两项将肠道细菌与免疫检查点抑制剂疗效联系起来的研究结果。

法国古斯塔夫·鲁西癌症大学肿瘤研究所的研究发现,抗生素处理或者无菌小鼠无法对抗CTLA-4抑制剂产生反应,口服多形拟杆菌、脆弱拟杆菌可以恢复这些小鼠对于CTLA-4抑制剂的治疗效果。

另一项芝加哥大学的研究则发现黑色素瘤模型小鼠肠道定植的菌群不同,黑色素瘤生长情况不同。小鼠肠道中双歧杆菌属中一些特定种(如,短双歧杆菌、长双歧杆菌和青春双歧杆菌)的存在会通过增加CD8+  T细胞数量来增强PDL1抗体的抗癌效果。

这便是免疫治疗与肠道菌群的初遇,虽然只是在动物实验水平开展了肠道菌群与免疫治疗的研究,但他们之间的羁绊远远不止于此。

 

肠道菌群再遇免疫治疗

就在几天前,《Science》再度连发两项研究,指出人体的肠道菌群会影响检查点抑制剂治疗的最终效果。

刚刚上文提到的法国肿瘤研究所又发表了他们对PD-1和肠道菌群的研究,他们发现服用过抗生素的患者在接受PD-1抑制剂治疗后,癌症很快出现复发,生存时间显著缩短,人体的肠道菌群紊乱也将大大降低PD-1抑制剂的药效。如果将对免疫治疗反应良好患者的粪便移植到无菌小鼠体内,无菌小鼠的治疗效果将会得到提高。

既往在代谢疾病和肠屏障功能研究中大放光彩的Akkermansia muciniphila(以下简称Akk菌)也登上了癌症治疗的舞台上。本研究发现AKK菌在肠道的存在与否,对PD-1抑制剂的药效起到了决定性的作用。无菌小鼠在口服AKK菌之后,PD-1的药效显著提高,印证了AKK菌在免疫治疗中的关键性作用!

美国德克萨斯州大学安德森癌症中心也同时发表了PD-1免疫疗法与肠道菌群的相关研究,研究发现接受过抗PD-1免疫疗法的晚期黑色素瘤疗效良好和不好的患者肠道菌群出现差异,疗效好的患者肠道存在更多的柔嫩梭菌属和梭菌目。如果将疗效较好患者体内的菌群移植到小鼠中,小鼠接受PD-1抑制剂治疗后病情也会获得缓解。

肠道菌群就像一个巨大的宝藏,不知当下次肠道菌群再次遇到免疫治疗之时,又会带给我们怎样的惊喜。我们由衷期待着有一天,肠道菌群与免疫治疗强强联手,诞生一个崭新的肿瘤治疗方法——肿瘤肠道菌群免疫疗法,将癌症这把锋利的镰刀在死神的手中夺下,为更多生命带来希望!

主要参考文章:
1. Vétizou M, Pitt J M, Daillère R, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota[J]. Science, 2015, 350(6264):1079.
2. Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy.[J]. Science, 2015, 350(6264):1084.
3. Bertrand Routy , Emmanuelle Le Chatelier, Lisa Derosa, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors[J]. Science, 2017
4. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al.Gut microbiome modulates response to antiPD-1 immunotherapy in melanoma patients[J]. Science, 2017