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健康讲堂

结直肠癌筛查的成效,不是说着玩的
发布时间:2017-10-12 17:23   点击率:
2017年美国癌症报告表明,过去二十年间,癌症总体死亡率下降25%,其中癌症筛查的推广功不可没。谈到癌症,大家的第一个反应大多是突如其来、恐怖绝症、听天由命。但事实上,部分癌症是可通过筛查技术实现早发现、早治疗的。美国疾病控制预防中心(CDC)和美国预防医学工作组(USPSTF)对乳腺癌、宫颈癌、肺癌和结直肠癌4种癌症有明确的筛查指南。过去的几十年中,美国结直肠癌的发病率和死亡率一路下降,正是得益于结肠镜检查等筛查手段的应用和普及。

 
 结直肠癌:最普遍、最好预防的一种癌症 

恶性肿瘤的发生发展是一个多基因作用的多阶段过程,癌基因的激活或抑癌基因的失活使细胞增殖、分化不良而癌变。同样,从正常的结直肠黏膜上皮转变为良性腺瘤,随后转变成腺癌的过程中,有一套特定基因的改变导致并推动了这一进程的发生发展。如果能及时发现癌前腺瘤和早期结直肠癌,并采取手术治疗或其他干预手段,能够治愈肿瘤和预防其发生。
 
图:结直肠癌的分子发病机制与过程
 

 美国结直肠癌的筛查历史 

早期尝试
联苯胺(benzidine)和愈创木脂法检测粪便隐血用来筛查结直肠癌,但因联苯胺的致癌性及愈创木脂法所用试剂资源的紧缺性,早期并没有有效的筛查方法。Gilbertsen和Hertz等人在明尼苏达大学和斯特朗诊所(Strang Clinic)开展了用硬式乙状肠镜对大量无症状人群的筛查研究,初步证实筛查可使结直肠癌患者获得较好生存率,但由于不适感强烈、以及对设备操作的高要求(操作使用需要经验丰富的医生)等原因,硬式乙状肠镜未能推广使用。

gFOBT试验的临床应用
Greegor发现结直肠癌患者存在间断性出血,纤维食物的摄入可加重出血,因此他尝试用愈创木脂卡片的粪便隐血试验筛查早期癌,接受粪便隐血筛查的受试者需要摄入高纤维食物,并在试验前进行至少三天的饮食限制(不吃肉、含过氧化物丰富的食物、阿司匹林等药物)。1967年,Greegor报道了愈创木脂卡片(gFOBT,愈创木脂法粪便隐血试验)方法可检测早期结直肠癌。

结肠镜为结直肠癌筛查的临床试验提供了机会
美国在19世纪70年代引入结肠镜。1973年,结肠镜可对gFOBT阳性受试者进行准确诊断;同年报道了借助结肠镜下可进行息肉切除手术,这两个研究表明结肠镜不仅可以发现病变,也可对所发现的病变进行切除,能够很好地预防结直肠癌的发生。

基于gFOBT的特点和结肠镜诊治的潜力,美国和欧洲发起了gFOBT和结肠镜筛查的大规模临床随机试验,美国实行每年筛查一次,欧洲的两项试验为2年筛查一次,促使美国结直肠癌的死亡率降低33%,欧洲死亡率降低13–15%,这些研究结果的发表(1993-1996年)证实了结直肠癌筛查的有效性,并将结肠镜放在重要地位。1997年将结肠镜写入美国筛查指南,并建议每10年进行一次结肠镜检查。

筛查模式的转变
提高筛查手段对早期癌的灵敏度很重要,对进展期腺瘤、特别是高级别腺瘤的高灵敏筛查同样重要。息肉切除术可降低结直肠癌的发病率和死亡率,说明了腺瘤的发现及切除对肿瘤预防至关重要且不存在过度医疗。因此人们期望结直肠癌筛查的有效方法不单能检测肿瘤,即能够检出早期结直肠癌;还应可进行肿瘤预防,即发现癌前的息肉和腺瘤,尤其是进展期腺瘤,并通过切除手术预防肿瘤的发生。
 
图:结直肠癌预防的关键在于阻断腺瘤的发展

结肠镜是结直肠癌诊断的金标准
结肠镜具有腺瘤检测的高灵敏性和可行病变切除等优势,是美国最常用的筛查手段。美国实行2步筛查法,即先进行粪便隐血(gFOBT或FIT)试验初筛,确定高危人群再行结肠镜检查确诊;因为结肠镜资源有限,可屈性乙状结肠镜可代结肠镜进行结直肠癌筛查。2012年,结直肠癌的筛查人群中,90%采用了结肠镜,采用FOBT或其他手段的仅为10%。

各种筛查方法陆续出现
gFOBT与粪便免疫化学试验(FIT)同属于粪便隐血试验(FOBT),但FIT具有较高特异度和无需限制饮食的优势,逐渐为美国和西方国家普及。

CT虚拟肠镜、粪便基因检测、SEPT9血清检测方法和胶囊内镜也成为了结直肠癌筛查的新手段。

CT虚拟肠镜的筛查手段是运用螺旋CT快速多重扫描,对结肠外部构造作二维或三维成像,模仿结肠镜的结果,避免了肠镜检查的侵入性。

2014年8月,FDA批准了首个利用基因检测技术来筛查结直肠癌的试剂盒Cologuard,该试剂盒可检测粪便中人源DNA的突变水平和血红蛋白含量。

2016年4月,FDA批准第一个结直肠癌血液检测试剂Epi proColon,是一种针对Septin9基因甲基化的血液检测方法,通过RT PCR检测血液中甲基化的Septin9 DNA,识别结直肠癌患者风险人群。

胶囊内镜是一颗药物胶囊似的摄像头,通过摄取肠腔的照片判定是否有病变部位的存在。

 
 美国结直肠癌筛查成效 

由于筛查指南严格、科学的制定与遵循以及多国家的共同努力,全球结直肠癌的发病率和死亡率一路下降,美国尤为明显。1975-2000年,美国结直肠癌发病率下降了22%,死亡率下降了26%;2000-2013年,≥50岁以上人群发病率下降了32%;2004-2013年,50-64岁和≥64岁人群发病率分别以每年1.4%和4.0%的速度下降;2000-2014年,≥50岁人群死亡率下降比例为34%。
 
图:美国男性、女性发病率(1975-2013)和死亡率(1930-2014)趋势。1996-1998年左右,男性和女性发病率曲线略微上升,可能与此间为防止神经管缺陷病的发生而强制摄取叶酸有关,后续的研究发现叶酸可增加结直肠癌腺瘤的发生,对结直肠癌的发生没有影响;2000年左右,发病率和死亡率加速下降。

2010年,Edwards等人利用微观筛选分析模型(Microsimulation Screening Analysis,MISCAN)分析了危险因素(肠癌、息肉家族史和个人史、饮食、生活方式等)降低、筛查以及治疗对结直肠癌发生和死亡趋势的影响,并预测未来发展趋势,以期对美国癌症预防、治疗方案和政策的制定提供依据。

分析结果显示,发病率降低归因于危险因子暴露度的降低和筛查的普及,两者在降低发病率上的贡献率相当,各占一半;在死亡率降低的26个百分点中,危险因子的降低、筛查和治疗分别占其中的9个、14个和3个百分点,对死亡率下降的贡献率分别为35%、53%和12%。

图:危险因子和筛查对降低结直肠癌发病率的分析(1975-2000)


图:危险因子、筛查和治疗对降低结直肠癌死亡率的分析(1975-2000)

 
 美国结直肠癌筛查指南 

2016年美国预防特别工作组(USPSTF)公布了结直肠癌筛查指南,介绍了结直肠癌筛查的愈创木脂粪便隐血试验(gFOBT)、免疫化学法粪便隐血试验(FIT)、FIT联合粪便DNA(FIT-DNA)、结肠镜、CT虚拟肠镜、可屈性乙状结肠镜、可屈性乙状结肠镜联合FIT等共7种筛查方法。
图:结直肠癌的7种筛查方法(USPSTF,2016)

2017年,代表美国胃肠病学会、美国胃肠病协会、美国胃肠内镜学会的结直肠癌社会协会(USMSTF)公布了最新的美国结直肠癌筛查建议。

根据性能、成本和实际情况,结直肠癌筛查分为3级。

第1级为每10年一次的结肠镜检查和每年一次的粪便免疫化学试验(FIT)。结肠镜检查和FIT是各种筛查的基石,结肠镜检查为第一选择,而FIT可减少患者接受结肠镜检查的次数。

第2级包括每5年进行虚拟肠镜、每3年进行粪便DNA检测和每5-10年的可屈性乙状结肠镜检查,上述检测是适当的筛选试验,但相比于第1级检查有各自的缺点。

由于有限的证据和目前存在的使用障碍,每5年进行胶囊结肠镜检查为第3级测试。不建议SEPT9血清检测作为常规的结肠癌筛查手段。

USMSTF指南指出,平均风险人群的起始筛查年龄为50岁,非裔美国人在45岁开始筛查。50岁以下CRC患者比例目前成上升趋势,故疑似大肠出血的年轻人应进行全面的诊断。

对于持续结肠镜筛查阴性至75岁的老年人,可考虑终止筛查。对于从未进行过筛查的老人,应根据年龄和合并症考虑筛查至85岁。

若有家族大肠癌史,或一级亲属中有人小于60岁患晚期腺瘤,或者一级亲属中有2人患肿瘤,对于此类人群,推荐在平均风险年龄或40岁前甚至更早,每5年进行结肠镜检查;对于一级亲属中有人大于60岁患结肠癌或晚期腺癌的人群,推荐初始检查年龄为40岁。

图:美国20-49岁人群的发病率和死亡率呈上升趋势

2000-2008年期间,美国筛查比例持续增长。2005年,50岁以上人群筛查比例为50%,2008年约60%的65岁以上人群接受了筛查。2013-2014年,美国结直肠癌的筛查比例从59%上升到63%,有望在2018年达到80%,至2030年预计可减少277000新发病例和203000死亡病例,将有力减轻美国的医疗负担。

参考文献
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