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结直肠癌分子分型,或将打开个体化治疗的大门
发布时间:2017-09-30 18:02   点击率:
我们都知道,同一部位的癌症有早期晚期之别。我们为早期患者不幸中的万幸而庆幸,为晚期患者而痛心。而在科学家的眼中,同种癌症根据病变机制的不同,可细分为多种亚型。精确的划分,有利于深入研究,为癌症的预防和治疗提供更多指导。

结直肠癌(CRC)的特征在于关键代谢途径的改变,例如:
○ 肿瘤抑制蛋白P53基因(TP53)失活
○ 鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1基因(BRAF)突变
○ 磷脂酰肌醇激酶催化亚基α亚基基因(PI3CA)突变
○ 结肠腺瘤样息肉蛋白基因(APC)失活
○ 鼠类肉瘤病毒癌基因同源基因(KRAS)突变
○ 转化生长因子β基因(TGF-β)突变
○ β-连环蛋白基因(CTNNB)突变
○ 上皮细胞-间充质转化(EMT)基因的失调
○ WNT信号通路的激活
○ 癌基因MYC基因扩增等
这些分子事件的差异,导致CRC的表型特征有所不同。

研究者采用不同模型,对CRC的分子亚型进行了研究和分类。它可能具有潜在的预后应用,也可用于CRC患者的治疗。本文回顾和总结了不同的分子分类,并尝试阐明其临床和治疗相关性。

CRC分子分型

1、结直肠癌亚型(CCS)系统
根据遗传、表观遗传学和临床特征确定了CRC的三种亚型。
CCS1:肿瘤具有KRAS和TP53突变,表现为较强的染色体不稳定(CIN),并显示Wnt信号级联的高活性。
CCS2:肿瘤具有大量富集的微卫星不稳定(MSI)/ CpG岛甲基化表型(CIMP)。它们表现为大量的炎症细胞浸润,且通常位于右侧结肠。
CCS3:肿瘤显示MSI和CIN,但其特征在于与EMT、基质重塑和细胞迁移相关的基因过表达。此外,通过转化生长因子-β(TGF-β)介导的途径被激活。BRAF和PI3CA频繁突变。该肿瘤亚型的特点是预后不良,两年复发率高于50%。

2、结直肠癌转移(CRCA)系统
该分类是通过分析基因表达谱来开发的,使用基于共识的无监督聚类,将CRC区分为五种分子亚型。
Stem-like:以Wnt信号通路基因的过表达为特征,显示肌上皮和间充质干细胞特征,分化标记低表达。
Goblet-like:由特定的MUC2和TFF3的mRNA高表达定义。
Transit-amplifying:干细胞相关基因和Wnt通路可变表达的异质组。根据对西妥昔单抗是否具有敏感性或抗性分为两组。有趣的是,调节cMET受体的表达和信号传导的细丝蛋白A(FNLA)在抗性亚型中过表达。
Inflammatory:与干扰素和细胞因子相关的基因的高表达。
Enterocyte:肠细胞特定基因的高表达。

3、结直肠癌分子亚型(CCMS)系统
通过全基因组mRNA表达分析研究样品,对基因表达数据应用共识无监督层次聚类,确定了六种分子亚型。
C1:特征是CIN,KRAS和TP53频繁突变,抑制与免疫系统和EMT激活相关的途径。
C2:表现为MSI,CIMP以及BRAF频繁突变,增殖通路和免疫系统被激活,Wnt通路受到抑制。
C3:特征在于微卫星稳定(MSS),KRAS突变,与免疫系统的活化相关的途径和上皮-间质转化的缺失。
C4:经常显示兼备CIN和CIMP,并且KRAS、BRAF和TP53频繁突变。显示与干细胞基因和锯齿状瘤表型相关。还有与EMT过程相关的途径过度表达。
C5:具有明显的CIN,KRAS和TP53出现频繁的突变,以及Wnt途径基因的过表达。
C6:呈现CIN,KRAS和TP53频繁突变,与EMT相关的基因的频繁表达,并且与锯齿状瘤形成途径活化相关。


4、CRC内在亚型(CRCIS)
通过全基因组无监督聚类分类分析,鉴定出三种分子亚型。
A型(MMR-缺陷型上皮细胞亚型):较高比率的MSI和高突变率(包括BRAF), 该组有良好的预后。
B型(上皮层增生性亚型):显示上皮表型,具有高增殖,几乎所有的具有MSS,而BRAF突变比例较低。该组患者具有中度预后,但可从辅助化疗治疗中获益。
C型:其特征在于EMT的表达。该组患者预后不良,不能从辅助治疗中获益。


5、结直肠癌亚型联盟(CRCSC)
这些分子亚型的遗传和表观遗传学特征,信号通路的表达和临床特征不同。
CMS1:肿瘤高度突变,体细胞拷贝数变异率较低(SCNAs),表现出MSI / CIMP,免疫浸润和BRAF频繁突变。
CMS2:是MSS肿瘤,也具有CIN,具有较强的WNT / MYC途径激活,EGFR扩增或过表达和TP53突变。
CMS3:CIN低,接近30%的肿瘤超突变,CIMP率较高,中度的WNT / MYC途径激活,多代谢信号浓度增加,KRAS和PI3K突变,IGBP2过度表达。
CMS4:是一种CIN异质肿瘤,表达间质特征,且TGF-β激活,作为血管发生的活性通路,基质重塑和补体介导的炎症的证据。它们往往发生在后期疾病阶段(III和IV)。


基于分子亚型的治疗
理想情况下,这些分子分型可以帮助选择最适合个体的治疗方法。

利用微卫星不稳定性和CDX-2表达在II期和III期CRC治疗决策中的算法


CRC中的分子标记在选择治疗方案中具有临床相关性


不同结直肠癌分类的分子亚型之间的共同点


结直肠癌不同分子分型之间的关联点
T:训练集 V:验证集; DFS:无病生存期; OS:总体生存期; RFS:无复发生存期

关于CRC的重要途径概要

研究人员指出,CRC分子亚型应被认为是具有不同生物学行为的不同疾病实体,并且对化疗、靶向药物和免疫治疗具有潜在的不同敏感性。为了进一步发展在CRC表型特征及在临床实践中的应用,该表型应该被清晰易懂地定义。应设计前瞻性研究,以证明在每种亚型中,靶向疗法或免疫治疗组合优于目前的标准治疗方法。

总结
○ 结直肠癌分子变化的综合研究确定潜在的治疗靶点。
○ 不同分子亚型的综合分析可以指导个体化的治疗方法。
○ 预测和预后方法可用于辅助治疗,也可用于CRC患者转移性疾病的治疗选择。

参考文献
[1] Rodriguez-Salas N, Dominguez G, Barderas R, et al. Clinical relevance of colorectal cancer molecular subtypes[J]. Critical reviews in oncology/hematology, 2017, 109: 9-19.
[2] Roepman P, Schlicker A, Tabernero J, et al. Colorectal cancer intrinsic subtypes predict chemotherapy benefit, deficient mismatch repair and epithelial‐to‐mesenchymal transition[J]. International journal of cancer, 2014, 134(3): 552-562.