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科研动态

Cell Host & Microbe:肠道菌群,或可预测IBD治疗效果
发布时间:2017-11-02 17:32   点击率:
导读
炎症性肠病(IBD)主要包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC),是一类自身免疫疾病。传统疗法主要是抗炎治疗。近年来随着基础研究的爆发,很多免疫抑制类药物出现了,但是研究人员发现,IBD患者对这些药物的反应有很大的差别,有些人效果“奇好”,有些人却根本没用。鉴于有不少研究都指出,肠道微生物与免疫系统存在相互作用,因此本研究尝试将肠道微生物的组成及功能作为个性化治疗的“评估工具”。


文献ID
题目:Gut Microbiome Function Predicts Response to Antiintegrin Biologic Therapy in Inflammatory Bowel Diseases
译名:利用肠道菌群功能预测IBD患者对抗整合素生物疗法的应答
期刊:Cell Host & Microbe     IF:14.946
发表时间:2017年5月
通讯作者:Ramnik J. Xavier
通讯单位:马萨诸塞州总医院胃肠病学分会


材料与方法
样本:85名IBD患者,包括43例UC和42例CD,给他们使用Vedolizumab进行治疗。(Vedolizumab是一种单克隆抗体药物,于2014年获FDA批准上市,治疗中度至重度的IBD。)分别收集了治疗开始前和治疗开始后第14周、30周和54周的粪便样本,分析其中肠道微生物的组成特点和功能情况。

测序手段及平台:宏基因组测序


研究成果
1. 第14周对药物响应的患者在治疗前的粪便样本宏基因组测序结果
14周后对药物响应的CD患者,在治疗前种水平菌群α多样性显著高于对药物不响应的患者;而在UC患者中无显著性差异(图1A)。对药物响应的CD患者,治疗前菌群β多样性低于对药物不响应的患者,而在UC患者中无显著性差异(图1B);PCoA分析不能将对药物响应的患者与不响应的患者区分开来(图1C、图1D);对药物响应与不响应的患者在治疗前top15物种相对丰度大体相似(图1E、1F)。但在CD患者中有两个物种Roseburia inulinivoransBurkholderiales species丰度明显高于不响应的患者(图2A)。

图1. 药物响应的患者(Remission)与药物不响应的患者(Non-remission)在治疗前的区别

另外鉴定出13个代谢通路在药物响应CD患者治疗前粪便样品中富集,包括产生丁酸盐的通路,丁酸盐作为短链脂肪酸,是抑制肠道炎症的“一把好手”。对药物响应的UC患者中也存在一些通路在治疗前粪便样品中富集,包括脂质 IVA生物合成等(图2B)。

图2. 药物响应的患者(Remission)与药物不响应的患者(Non-remission)在治疗前显著性分类差异与Passways差异
Passway:A 精氨酸和多胺生物合成;B 支链氨基酸生物合成;C Calvin-Benson-Bassham循环;D L-瓜氨酸生物合成;E dTDP-L-鼠李糖生物合成;F N-acetyleglucosamine、 N-acetylmannosamin和 N-acetylneuraminate降解途径;G β-D-葡糖苷酸和D-葡萄糖醛酸酯途径;H 己醇降解途径;I L-异亮氨酸生物合成 I;J 多胺生物合成;K  L-组氨酸降解 III;L GDP苷露糖生物合成;M 乙酰辅酶a发酵生成丁酸二酯II;N 结肠酸构建块生物合成(colonic acid building blocks biosynthesis);O 脂质 IVA生物合成;P N10-甲酰-四氢叶酸生物合成;Q 戊糖磷酸途径;R 丙酮酸发酵生成乙酸和乳酸 II


2. 微生物的纵向比较
CD患者中,治疗前后仅有Bifidobacterium longum、Eggerthella、Ruminococcus gnavus、Roseburia inulinivorans以及Veillonella parvula5个物种表现出显著性的差异(图3C),与治疗前相比,这些物种的丰度在药物响应后下降;UC患者中,仅有一个物种Strepotococcus salivarium在治疗后表现出显著性差异,且在药物未响应患者中丰度升高(图3C)。

与微生物组成成分的小部分变化相比,微生物功能上的改变更加明显。CD患者中,与治疗前相比,第14周对药物响应的患者有15个通路是显著降低的,包括一些三羧酸循环途径,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸途径等;对药物不响应的患者仅有2个通路是显著降低的,包括L-精氨酸生物合成途径与四吡咯生物合成途径(图3A)。UC病人中的改变较少,多胺合成、非氧化磷酸戊糖途径、蔗糖降解在对药物响应的患者中减少,而糖异生途径、UMP途径、腐胺合成在药物不响应患者中减低(图2B)。

对药物响应的患者在第30周和第54周仍然可以观察到治疗效果(图3D)。

 

图3. 药物响应的患者与不响应的患者代谢通路的纵向变化
Passway:A 精氨酸与多胺合成;B 支链氨基酸生物合成;C Calvin-Benson-Bassham循环;L-瓜氨酸生物合成;E dTDP-L-鼠李糖生物合成;F N-acetyleglucosamine、 N-acetylmannosamin和 N-acetylneuraminate降解途径;G,β-D-葡糖苷酸和D-葡萄糖醛酸酯途径;H 己醇降解途径;I L-异亮氨酸生物合成;J 多胺生物合成;K  L-组氨酸降解 III;L GDP苷露糖生物合成;M 乙酰辅酶a发酵生成丁酸二酯II;N 结肠酸构建块生物合成(colonic acid building blocks biosynthesis);O 脂质 IVA生物合成;P N10-甲酰-四氢叶酸生物合成;Q 戊糖磷酸途径;R 丙酮酸发酵生成乙酸和乳酸 II


3.神经网络算法(vedoNet)预测治疗响应
利用vedoNet神经网络模型在第14周临床药物响应的患者进行了评价预测,确定了40个评估指标。利用这些指标对另外一组治疗前的IBD患者进行了评估。检测结果显示,vedoNET的预测准确率超过了80%,假阴性率不到25%,相比其他方法50-60%的假阴性率来说,是非常大的进步。

图4. vedoNet的架构、流程和性能


研究结论
1、在第14周时对Vedolizumab治疗效果良好的患者在治疗前携带的肠道微生物多样性更高,而且他们肠道内的Roseburia inulinivorans菌和伯克霍尔德氏菌目中的一个菌种的丰度明显高于不响应的患者,这些患者直到54周(1年),疗效依然“不打折扣”。
2、响应患者有13条微生物的代谢通路更加活跃,其中有产生丁酸盐的通路及支链氨基酸合成通路。
3、肠道微生物或可成为预测炎症性肠病(IBD)治疗疗效的“工具”。


亮点
本研究分析85名经Vedolizumab进行治疗的IBD患者的粪便宏基因组,将肠道微生物变成了一个预测炎症性肠病(IBD)治疗疗效的“工具”,让我们意识到,肠道微生物还可以有别的“用途”。