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科研动态

Science:阴道菌群不同,抗HIV药物的疗效迥异
发布时间:2017-09-01 10:09   点击率:
导读
抗逆转录药物(如,替诺福韦)在男性的抗HIV感染中往往发挥着不错的效果,但在女性的艾滋病防治中效果不佳。南非艾滋病研究计划中心对阴道菌群是否会影响替诺福韦的疗效进行探究。结果发现,参与研究的688名女性的阴道菌群分为两大类型,一类型的菌群由乳酸杆菌主导,另一类型由非乳酸杆菌的细菌(如,阴道加德菌)主导。阴道菌群的结构差异会不会是导致抗病毒药物不给力的“真凶”?希望这篇来自顶尖期刊《science》的文献能带给我们答案。

文献ID
题目:Vaginal bacteria modify HIV tenofovir microbicide efficacy in African women
译文:阴道菌群不同,抗HIV药物的疗效迥异
期刊:Science
年份:2017年6月        IF:37.205
通讯作者:Nichole R Klatt, Adam D Burgener
单位:华盛顿大学
 
材料与方法
样本:688名女性的阴道灌洗液(CVL)
测序手段与平台:16Sr DNA V3-V4区,Illumina Miseq
 
研究成果
1. 非洲女性阴道菌群的分型描述
参与研究的688名女性的阴道菌群分为两大类型(图1),Ⅰ型(LD型)女性的阴道菌群由乳酸杆菌主导,Ⅱ型(non-LD型)女性的阴道菌群由非乳酸杆菌的细菌(如,阴道加德菌)主导。Ⅱ型阴道菌型较Ⅰ型拥有较高的多样性。
 
Ⅰ型被分为a、b两种亚型,a型的主要菌为乳酸杆菌属,拥有很低水平的多样性;b型的主要菌为乳酸杆菌属与阴道加德菌,拥有中等水平的多样性。
 
Ⅱ型被分为c、d、e三种亚型,c型的主要菌为阴道加德菌,拥有较高水平的多样性;d型的主要菌为阴道加德菌、动弯杆菌属、普氏菌属,拥有最高水平的多样性;e型的主要菌为假单胞菌属、埃希氏菌属、瘤胃球菌属,拥有较低水平的多样性。
 
最后,研究中PCA分析佐证了5种阴道菌群亚型的存在。
 
图1. 688名女性的阴道菌群结构图
 
2. 替诺福韦的疗效与阴道菌群结构
与服用安慰剂的女性相比,LD型女性使用替诺福韦后的HIV感染率降低了61%,non-LD型女性的HIV感染率只降低了18%。除此,研究表明,乳酸菌属,尤其是Lactobacillus crispatus(卷曲乳杆菌)与HIV感染率的降低相关,但LD型和non-LD型女性的HIV感染率的差异并不是因为卷曲乳杆菌的含量差异引起的。
 

图2. LD型女性和non-LD型女性治疗HIV感染概率的累计图
 
3. 替诺福韦的疗效、依从性与药物浓度在不同阴道菌群女性的差异
LD型和non-LD型女性的替诺福韦依从性没有差别(表1),但在依从性大于50%女性中替诺福韦的有效性在LD型更为有效(LD型:78%有效率,non-LD型:26%有效率)。
 
CVL中的替诺福韦检测报告显示:46.2%的LD型女性可检测出替诺福韦,显著高于non-LD型女性的替诺福韦的检出率29.8%(P=0.008);LD型女性的CVL中替诺福韦的浓度也显著高于non-LD型女性(P=0.0077)。
 
除此之外,分析结果表明,生殖道中替诺福韦的浓度与阴道加特纳杆菌蛋白浓度呈现负相关(r=–0.19, P=0.0014);另一种厌氧菌普雷沃菌属也呈现负相关(r=–0.14, P=0.023)。
 
表1. 研究中替诺福韦依从性、有效性与阴道菌群分型
 
4. 体外实验研究
体外实验结果表明,阴道加特纳杆菌以及其他与细菌性阴道炎(BV)相关的细菌会导致替诺福韦的消耗,进而降低HIV防治的效果(图3)。
 

图3. 阴道加特纳杆菌以及其他与BV相关的细菌对替诺福韦的代谢影响
 
在细菌对替诺福韦的药物动力学影响的试验中,结果表明阴道加特纳杆菌会通过降低替诺福韦二磷酸(药物活性形态)的转化进而降低替诺福韦的药效(图4)。
 

图4. 细菌对替诺福韦的药物动力学的影响
 
研究结论
参与研究的688名非洲女性的阴道菌群分为两大类型,LD型的菌群由乳酸杆菌主导,non-LD型由非乳酸杆菌的细菌(如,阴道加德菌)主导。使用替诺福韦后,non-LD女性比LD型女性感染HIV的风险明显要高。其涉及的机制可能是阴道菌群与抗HIV感染药物有着密切相关的相互作用。
 
亮点
1. 样本量足够大,为以后的阴道菌群相关分析提供良好的数据基础。
2. 考虑到依从性对实验结果的影响,随访的方式确定菌群与药效的相关性。
3. 体外实验证实菌群与药物代谢的影响。