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科研动态

Nature Medicine:减肥后,肥胖者的肠道菌群及血清代谢怎么变?
发布时间:2017-08-04 14:18   点击率:
导读
肥胖是Ⅱ型糖尿病、心血管疾病和一些癌症的主要诱因。近年来,中国肥胖趋势越发明显,引起广泛重视。之前的研究发现,肥胖群体表现为肠道微生物失调、微生物多样性和基因丰度下降、低的拟杆菌门与厚壁菌门比率。本文利用宏基因组和代谢组技术,对比了肥胖人群与苗条人群、以及肥胖者在胃切除治疗前后的肠道菌群差异,确定了苗条人群肠道及血清中富集的微生物,并以其中的多形拟杆菌Bacteroides thetaiotaomicron为代表,进行了小鼠模型验证实验。
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文献ID
标题:Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention
译名:肥胖人群在减肥干预后肠道微生物与血清代谢的变化
期刊:Nature Medicine
发表时间:2017年5月     IF:29.886
通讯作者:Guang Ning,Karsten Kristiansen & Weiqing Wang
单位:上海交通大学瑞金医院,医学基因组学重点实验室,内分泌和代谢疾病临床研究中心

材料与方法
研究人群
肥胖组:95位肥胖个体,18-30岁;
对照组:105位年龄和性别相匹配的苗条个体。

宏基因组测序
样品:粪便
策略:Illumina,PE100bp,插入350bp
数据量:去除人类DNA后,平均5.2G

代谢组
样品:血清
平台:HPLC-MS

小鼠微生物移植实验
组别:移植多形拟杆菌,移植灭活的多形拟杆菌,磷酸缓冲液(空白对照)

研究成果
1、肥胖相关的基因和微生物
对比对照组,发现肥胖个体的基因数量和微生物多样性较低、β多样性较高(肥胖组内个体差异大)。确定了350524个与肥胖相关的基因,归类为217个MLGs(metagenomic linkage groups),并且构建了Co-occurrence network,两个组中各自富集的微生物如图1所示。
                                

图1. 肥胖组与对照组肠道微生物的组成及差异

2、与肥胖的临床指标匹配的肠道微生物
分析发现与肥胖的临床指标最相关的26个MLGs(pseudo R
2= 0.59),并在49位供研究个体中验证(pseudo R2 = 0.36),其中Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides intestinalis、Bacteroides ovatus与BMI指标最相关。脂肪细胞的两大激素是Leptin瘦素和adiponectin脂连素,Dorea longicatena与体内瘦素的浓度呈正相关,与体内脂连素的浓度呈负相关,该菌在肥胖组中显著高于对照组(图2)。


图2. 肥胖个体的微生物临床指标

3、与血清代谢物相关的肠道微生物种类及其KO功能
对照组和肥胖组中共有148种代谢物存在显著差异,肥胖组中的拟杆菌属细菌大量减少,是由于代谢产物芳香族氨基酸以及支链氨基酸的增加。对这148个差异代谢物与217个MLGs进行CIA分析(co-inertia analysis),发现与其中7个代谢物相关的微生物种类(图3)。而在肥胖组中,谷氨酸含量显著高于对照组,结合KO功能分析,预测在肥胖组中富集了谷氨酰胺—谷氨酸的代谢途径,而减少了谷氨酸—γ-氨基丁酸(GABA)的代谢途径。



图3. 微生物参与了血清代谢物途径
红色表示在肥胖组中富集,蓝色表示在对照组中富集

4、小鼠多形拟杆菌移植实验
给正常饮食的小鼠分别移植多形拟杆菌(第一组)、灭活的多形拟杆菌(第二组)、磷酸缓冲液(第三组),结果发现:第一组小鼠的总脂肪量减少、肌肉量增加;类似的现象也发生在高脂饮食且接受多形拟杆菌移植的小鼠中,它们的体重增长速度减慢,肥胖的倾向降低;对比移植其他的两组,第一组小鼠的脂连素升高、瘦素降低,脂肪细胞体积偏小,这些小鼠体内参与脂肪合成、炎症因子产生的基因的表达量也都明显下降。


图4. 移植了多形拟杆菌的小鼠在体重指标、形态学和mRNA等水平的变化

5、胃切除术引起肠道微生物及血清代谢物改变
接受胃切除术的肥胖者体重减少,高血糖、胰岛素抵抗和炎症反应显著减轻,代谢循环中的谷氨酸含量也大大减少。肠道中的多形拟杆菌随着体重的下降慢慢增加,并在第3个月时,几乎恢复到了与对照组苗条人群同等水平(图5)。


图5. 术后肠道微生物及代谢物的改变

研究结论
1. 再次证实了肥胖与肠道菌群的关系,肥胖和肠道菌群变化的作用是相互的:肥胖会改变菌群,菌群也会改变肥胖。
2. 发现了以前未知的与肥胖负相关的肠道微生物,如多形拟杆菌;解释了肠道微生物是如何参与到人体循环氨基酸代谢通路,如谷氨酰胺—谷氨酸—γ-氨基丁酸代谢途径。
3. 通过胃切除术干预和小鼠体外移植多形拟杆菌,均达到了减肥的目的,并伴随着相关肠道微生物和血清代谢物的改变,证明通过肠道菌群干预来靶向治疗肥胖是可能实现的。

亮点
① 实验设计科学合理,包含前期实验、验证人群、小鼠模型、手术治疗。
② 检测手段多样,包括宏基因组和代谢组,并对差异的微生物以及与疾病直接相关的代谢物进行了关联分析。